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Home Eurosurveillance Monthly Release  2003: Volume 8/ Issue 10 Article 1 Printer friendly version
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Eurosurveillance, Volume 8, Issue 10, 01 October 2003
Conference report
Séptimo encuentro internacional del Grupo de trabajo de laboratorios europeos en materia de difteria - Viena, junio de 2002

Citation style for this article: Kelly C, Efstratiou A. Séptimo encuentro internacional del Grupo de trabajo de laboratorios europeos en materia de difteria - Viena, junio de 2002. Euro Surveill. 2003;8(10):pii=427. Available online: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=427

 

C Kelly, A Efstratiou en nombre de DIPNET: Red de vigilancia europea de la difteria (European Diphtheria Surveillance Network) y Grupo de trabajo de laboratorios europeos en materia de difteria (European Laboratory Working Group on Diphtheria), Laboratorio de infecciones respiratorias y sistémicas, División de microbiología especializada y de referencia, Agencia de protección sanitaria (Respiratory and Systemic Infection Laboratory, Specialist and Reference Microbiology Division, Health Protection Agency), Reino Unido

 


En junio de 2002 se celebró en Viena, Austria, el Séptimo encuentro internacional del Grupo de trabajo de laboratorios europeos en materia de difteria (Seventh International Meeting of the European Laboratory Working Group on Diphtheria; ELWGD), que congregó a los microbiólogos y epidemiólogos responsables de la difteria de diversos países. El ELWGD se creó en 1993 como respuesta a las epidemias de difteria en Rusia y los Nuevos Estados Independientes (NEI) de la antigua Unión Soviética (1,2). Estas epidemias, así como las registradas en otras regiones, subrayaron la importancia de fortalecer y mantener una vigilancia epidemiológica, así como un cribado microbiológico fiable. Desde diciembre de 2001, estas áreas han evolucionado y se han fortalecido gracias a la subvención de la Comisión Europea (CE) destinada a realizar un estudio de viabilidad de vigilancia de la difteria en los estados miembros y países en fase de adhesión a la Unión Europea (UE) y a establecer la red europea de vigilancia de la difteria definitiva y oficial llamada DIPNET (EC DG SANCO Acuerdo Nº S12.324473 (2001 CVG4-012)). Este fue el primer encuentro internacional del ELWGD organizado y financiado por la Red europea de vigilancia de la difteria DIPNET.
 
DIPNET seguirá un enfoque de colaboración coordinada que asistirá a los países en la tarea de mejorar la vigilancia de la difteria para lograr la detección precoz de casos y contactos mediante una vigilancia microbiológica y epidemiológica precisa (3-5). En la red de laboratorios nacionales e internacionales participan no solamente microbiólogos, sino también epidemiólogos de casi todos los estados miembros y países en fase de adhesión a la UE. La comunicación entre los laboratorios y las autoridades sanitarias de cada país y entre los distintos países mejora la capacidad de un estado miembro de la UE de responder con rapidez a esta amenaza sanitaria (6).

Los participantes de este encuentro pertenecían a 39 países, incluyendo doce estados miembros de la UE, seis países en fase de adhesión, doce países NEI y Brasil, Canadá, India, Israel, Noruega, Suiza, Turquía y Estados Unidos (EE.UU.). Este artículo contiene un resumen de las presentaciones ofrecidas durante el encuentro, que proporcionaron un panorama interesante de la vigilancia de la difteria en la Federación Rusa y los NEI, así como en los estados miembros y los países en fase de adhesión a la UE, un análisis de los aspectos clínicos y microbiológicos de la infección causada por las corinebacterias, y una puesta al día en cuanto a los últimos estudios realizados sobre las características moleculares y genéticas de Corynebacterium diphtheriae y C. ulcerans.

Vigilancia microbiológica de la difteria en los NEI de la antigua Unión Soviética

La última epidemia de difteria en los NEI comenzó en la Federación Rusa en 1990 y a finales de 1994 ya afectaba a los doce NEI (7). En 1990, el número de casos declarados de difteria en los NEI fue de 1.436. Sin embargo, en 1993 esta cifra aumentó drásticamente a 19.604, posteriormente a 47.869 en 1994 y, por último, alcanzó un pico de 50.434 en 1995. Las cepas predominantes de la epidemia fueron C. diphtheriae var gravis ribotipos Sankt-Petersburg y Rossija. Al principio de la epidemia, la tasa de letalidad fue muy elevada, probablemente debido a un suministro insuficiente de antitoxina, el manejo de casos inadecuado y un retraso en el tratamiento. Las tareas de control de la difteria, coordinadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), comenzaron en la Federación Rusa en 1992 e incluyeron campañas de inmunización masiva para la mayor parte de la población adulta (8). Posteriormente se implantaron medidas de control y campañas de inmunización masiva en los demás NEI. En los últimos años, el número de casos declarados a la Región europea de la OMS ha disminuido a aproximadamente 1.500 en 1999 y 2000.


Se ha conseguido un control excelente de la difteria en Armenia, Azerbaiyán, Bielorrusia, Estonia, Kazajstán, Lituania, República de Moldavia, Turkmenistán y Uzbekistán, donde la incidencia de la enfermedad ha alcanzado niveles bajos. Sin embargo, el número de casos es más elevado en Georgia, Kirguistán, Letonia, la Federación Rusa, Tayikistán y Ucrania (9,10). Algunas regiones presentan tasas de incidencia más elevadas que otras: en los últimos años, por ejemplo, ha habido un incremento en el número de casos de difteria declarados en la región Smolensk de la Federación Rusa. En 2001, se declararon treinta casos en Smolensk, lo que da una incidencia de 2,66 por 100.000 habitantes, mientras que la incidencia global de la Federación Rusa fue solamente 0,57 por 100.000 habitantes. El setenta y tres por ciento de los casos se registró en adultos, falleciendo dos pacientes adultos. También se observó un aumento radical en las tasas portadoras de cepas de C. diphtheriae toxigénica. Cuando se produce un aumento en la incidencia de la difteria, es necesario adoptar otras medidas antiepidémicas para incrementar las tasas de cobertura de todos los grupos de edad.

A comienzos de 1998, también se observó un incremento anual de la incidencia de difteria en la región de San Petersburgo, con una incidencia de 2,6 por 100.000 habitantes, sobre todo en pacientes adultos. Desde 2000, todos los casos de difteria se deben a la C. diphtheriae toxigénica var mitis ribotipo Otchakov. En esta región, recientemente se han realizado tareas de cribado e investigaciones serológicas en distintos grupos de riesgo sociales y profesionales. Se estudió un total de 472 muestras de suero de personas de 20 a 69 años, con un 35% susceptible a la difteria. El cincuenta y dos por ciento de las personas entre 40 y 59 años solamente recibió una vacuna de recuerdo en toda su vida. De las que recibieron dos dosis de recuerdo, el porcentaje de personas susceptibles fue solamente el 25%. Para conseguir el control eficaz de la epidemia en este distrito, quizá sea necesario vacunar a los adultos con dos dosis de recuerdo. La inmunización con la vacuna de recuerdo en la población adulta ya se ha puesto en marcha en esta región, pero el ribotipo Otchakov podría presentar una nueva amenaza sanitaria en el futuro.

Epidemiología de la difteria en estados miembros y países en fase de adhesión a la UE

Aunque el riesgo de un resurgimiento de la difteria en los estados miembros de la UE es relativamente bajo, es preciso mantener la capacidad de controlar y prevenir esta enfermedad debido a sus estrechos vínculos con otros países de incidencia más elevada. La capacidad de reconocer rápidamente un caso importado de difteria y de controlar cualquier diseminación potencial de la enfermedad en la comunidad es una prioridad sanitaria (3). Se debe contar con laboratorios, especialización clínica y vigilancia permanente. Además, es preciso proteger a los viajeros que se desplacen a países en los que la enfermedad es endémica, de modo que la vacuna toxoide y la antitoxina deben existir en cantidades suficientes.

Muchos de los estados miembros y países en fase de adhesión a la UE prácticamente no registran casos, o solamente registran unos pocos, de difteria cada año. Sin embargo, el Centro colaborador de la OMS para la difteria del Laboratorio de infecciones respiratorias y sistémicas de la Agencia de protección de la salud (Collaborating Centre for Diphtheria at the Respiratory and Systemic Infection Laboratory of the Health Protection Agency) del Reino Unido (RU) identificó treinta y seis aislamientos de corinebacterias toxigénicas entre principios de 1997 y finales de 2002 en frotis faríngeos y otros tipos de muestras enviados para analizar su toxigenicidad, de los cuales un 58% (21/36) se identificó como C. ulcerans. La infección por C. ulcerans en el hombre suele asociarse al consumo de productos lácteos crudos o al contacto con animales de granja; sin embargo, en la mitad de los casos no se identificaron estos factores de riesgo.

En abril de 1993, se identificó en Finlandia el primer caso importado de difteria en casi treinta años, causado por C. diphtheriae var gravis toxigénica. Desde entonces, se ha declarado un total de quince aislamientos de C. diphtheriae, que en su mayoría produjeron toxinas (13/15) y fueron del tipo var gravis (10/15). Del total de casos, doce presentaban vínculos epidemiológicos con Rusia y fueron causados por C. diphtheriae toxigénica. Según la ribotipificación, no se pudo diferenciar prácticamente ninguno de los aislamientos var gravis del grupo de clones de la epidemia rusa Sankt-Peterburg/Rossija (11,12). Pese al gran tráfico que cruza las fronteras, el número reducido de casos de difteria identificados en Finlandia en los últimos años sugiere una inmunidad global de la población relativamente buena (13).

En 2002, se identificó en Francia el primer caso de difteria desde 1989 en una inmigrante china que presentaba disfasia y fiebre. Vivía en Francia desde hacía dos años y probablemente no estaba vacunada. Se aisló C. diphtheriae var mitis toxigénica en un frotis faríngeo obtenido de esta paciente, que reveló el nuevo patrón de ribotipo Lariboisière. También en 2002, se observó el primer caso de difteria en Italia desde 1998 en un varón de 14 años de Friuli, al norte de Italia, que presentaba fiebre, dolor de garganta, linfadenopatía y pseudomembranas. Se aisló C. ulcerans toxigénica en un frotis faríngeo, pero no se pudo determinar el origen de la infección.

En la actualidad, Letonia (Latvia) tiene la tasa más elevada de difteria de cualquiera de los estados miembros o países en fase de adhesión de la UE. En el período comprendido entre 1993 y 2001, se declararon 1.288 casos de difteria, que incluyeron 96 muertes. La incidencia de difteria alcanzó dos picos durante este período, uno en 1994 y 1996, y otro en 1999 y la actualidad. En el primer pico, más del 71% de los casos de difteria se declaró en adultos, casi todos no vacunados, observándose niveles de morbilidad especialmente elevados en personas de 30 a 59 años (14). Ello coincide con la epidemiología habitual de la enfermedad en una población que registra un alto nivel de vacunación infantil pero una cobertura adulta incompleta. No obstante, en el último incremento el porcentaje de 30 a 59 años disminuyó en un 19%, y el 97% había sido vacunado contra la difteria en la infancia. Aún se desconocen los motivos de este último resurgimiento.

Aspectos clínicos y microbiológicos de la infección causada por corinebacterias potencialmente toxigénicas y otras

En una clínica externa de un departamento de traumatología de Viena, Austria, se realizó un gran estudio seroepidemiológico de 558 pacientes heridos de edades comprendidas entre los 18 y 70 años. El veintisiete por ciento de las personas era susceptible a la difteria, el 27% tenía protección básica y el 46% tenía protección completa (15). El análisis de regresión lineal múltiple reveló que la edad y el género habían influido de forma independiente y significativa en el grado de inmunidad a la difteria. En otro estudio realizado en el suero de 429 niños y adultos sanos de edades comprendidas entre 0 y 80 años de la región norte de Grecia, se encontró que las tasas de inmunidad contra la difteria eran protectoras en un elevado porcentaje de personas de hasta 20 años, edad a partir de la cual los niveles de inmunidad disminuían drásticamente. Otro estudio seroepidemiológico de Eslovenia también indicó un nivel elevado de inmunidad protectora en niños y adultos jóvenes, evidenciándose, una vez más, una reducción del nivel de anticuerpos protectores en los adultos.

En el período comprendido entre 1998 y 2000, se realizaron pruebas de susceptibilidad a los antibióticos en 148 aislamientos de C. diphtheriae de pacientes y portadores de difteria de las regiones rusas de Moscú, Murmansk, Omsk, Kaliningrado, Vladimir y Krasnodar. Dieciséis de estos aislamientos (11%), caracterizados todos ellos como el grupo clónico epidémico C. diphtheriae var gravis ribotipo Sankt-Peterburg/Rossija toxigénica, presentaron resistencia a los antibióticos macrólidos y lincosamidas, como eritromicina, azitromicina, lincomicina y clindamicina (11). No se encontraron cepas resistentes a los antibióticos en los aislamientos que circularon en Rusia entre principios de los años ochenta y 1998.

La finalización de la secuencia genómica de C. diphtheriae ofrece nuevas estrategias para el estudio de las interacciones entre huésped y patógenos. Se ha descrito una investigación realizada recientemente en Brasil para estudiar las interacciones implicadas en el proceso de adherencia de la C. diphtheriae a las células epiteliales humanas, primer paso dado en la colonización e invasión del huésped (16,17). Se analizaron trece cepas, que mostraron diversos grados de adhesión a las monocapas celulares HEp-2 con dos patrones de adherencia diferentes: el tipo predominante llamado localizado (LA) y el difuso (DA) (18). El patrón LA se observó principalmente en las cepas capaces de adherirse al vidrio/fermentar sucrosa (19). La adherencia bacteriana a las células HEp-2 se inhibió en grados diversos por fragmentos de hidratos de carbono. Las indicaciones iniciales apuntan a estos componentes de hidratos de carbono como las adhesinas putativas de C. diphtheriae a las células epiteliales humanas.

Características moleculares y genéticas de las corinebacterias

La ribotipificación, que es el método de tipificación molecular universal de bacterias basado en la determinación del perfil de restricción del ARN ribosómico, está reconocida como el mejor marcador para la tipificación molecular de aislamientos de C. diphtheriae. Las endonucleasas elegidas para la metodología estándar fueron BstEII (preferente) y PvuII (secundaria), porque cuando se utilizan estas enzimas, los ribotipos frecuentemente comparten bandas, lo que facilita la comparación de perfiles. Es posible realizar un intercambio internacional de datos de tipificaciones y actualmente existe una base de datos que contiene todos los ribotipos de C. diphtheriae con una nomenclatura de ribotipos estándar que facilita la comunicación entre laboratorios. El software recomendado para la interpretación de los ribotipos de C. diphtheriae es Taxotron 2000® (Taxolab, Institut Pasteur, París, Francia) para la interpolación de tamaños de fragmentos (20). Hasta la fecha, se han elegido 86 ribotipos distintos con la endonucleasa BstEII para la base de datos de ribotipos, y cada perfil de ribotipo ha quedado representado por una cepa de referencia que posee un nombre geográfico exclusivo, lo que produce un perfil de ribotipo estable y reproducible (21) . Estas cepas ya han sido sometidas a la ribotipificación automática con RiboPrinter® Microbial Characterization System (Qualicon, Wilmington, DE, USA) utilizando ambas endonucleasas (22). Se puede realizar la identificación y verificación de clones definidos genéticamente nuevos y ya existentes de C. diphtheriae capaces de producir epidemias.

En 2002, se aisló una cepa toxigénica de C. diphtheriae var mitis en un frotis faríngeo de un niño de once años de una comunidad religiosa de Salford, al noroeste de Inglaterra23. También se aisló una cepa toxigénica de C. diphtheriae var mitis en un familiar de tres años de Jerusalén, siendo imposible diferenciar a los aislamientos a partir de su perfil de ribotipo. Este es un muy buen ejemplo de cómo utilizar la ribotipificación en el 'seguimiento' de la diseminación internacional de esta enfermedad. La transmisión de la enfermedad no siempre se produce como un evento aislado de un país, sino que puede propagarse a otros países (3).

En Bielorrusia, casi todas las cepas toxigénicas de los últimos años han sido del biotipo var gravis y sus ribotipos fueron principalmente Sankt-Petersburg, Rossija y Lyon. Sin embargo, muchas de las cepas que circulan en Bielorrusia son C. diphtheriae var mitis no toxigénicas portadoras del gen tox (NTTB), que son fenotípicamente no toxigénicas pero portan el gen tox y están representadas sobre todo por el ribotipo Moskva, mientras que las demás cepas no toxigénicas fueron principalmente del ribotipo Cluj (11, 21). La ribotipificación se utiliza con éxito para la subtipificación molecular y la identificación y monitorización de grupos clónicos (24).

Como dijimos anteriormente, la infección en el hombre por C. ulcerans suele adquirirse a través del contacto con animales o por ingestión de productos lácteos no pasterizados, aunque a menudo resulta imposible determinar los factores de riesgo (3). En el RU, parece estar disminuyendo tanto la frecuencia como la gravedad de las infecciones por C. ulcerans. En el período comprendido entre 1986 y 2001, se identificó un total de cincuenta y un aislamientos de C. ulcerans, 84% de los cuales eran cepas toxigénicas. Los resultados de la ribotipificación de C. ulcerans toxigénica aislada en tres gatos con secreción nasal bilateral indican que los perfiles producidos son, hasta ahora, idénticos a los de aislamientos humanos (25). El aislamiento de C. ulcerans toxigénica en gatos domésticos, además de la posibilidad de contagio entre personas, resalta la importancia de investigar más a fondo el papel que juega la C. ulcerans en la epidemiología de la difteria (15).

El genoma completo de la cepa C. diphtheriae NCTC 13129, un aislamiento del clon epidémico (ribotipo Sankt-Petersburg) que circuló en Europa del este en los años noventa, ha sido secuenciado en la Unidad de secuenciación de patógenos del Instituto Sanger. Se utilizó una técnica de secuenciación aleatoria del genoma completo, montándose la secuencia definitiva a partir de 66.099 lecturas de secuenciación. El análisis de la secuencia se realizó con el software Artemis, utilizándose también la herramienta Artemis Comparison Tool (ACT) para comparar este genoma con otros genomas bacterianos, en cuanto a ADN y proteínas. Los datos de la secuencia genómica se pueden obtener en http://www.sanger.ac.uk/Projects/C_diphtheriae/.

La finalización de la secuencia de este genoma ha permitido desarrollar otros estudios de las características moleculares y genéticas de las corinebacterias. En Moscú hace poco se realizó un estudio integral de las cepas NTTB, todas del biotipo C. diphtheriae var mitis (26, 27, 28). La ausencia de producción de toxina diftérica por estas cepas se explica por una mutación - la eliminación de una base en los nucleótidos 52-55 - resultante de un desplazamiento de lectura que comporta la pérdida de la secuencia de inicio de lectura del gen tox y da lugar a la producción de una proteína tox truncada. Sin embargo, algunos investigadores han descubierto propiedades toxigénicas en estas cepas NTTB y plantean la hipótesis de que la producción de toxina puede restablecerse fácilmente mediante su paso por diálisis en celofán en un medio Elek bajo en hierro.

En la Universidad de Colorado de los EE.UU., se llevó a cabo un impresionante análisis molecular de la regulación y función del represor de la toxina diftérica (diphtheria toxin repressor; DtxR) de la C. diphtheriae (27). El estudio concluyó que el DtxR reprime la biosíntesis del sideroforo con mayor fuerza que la producción de toxina diftérica, y que el DtxR no es esencial para la viabilidad de la C. diphtheriae, aunque las cepas con mutaciones en el gen dtxR presentaron una mayor susceptibilidad al estrés oxidativo (29).

Otros estudios y exploraciones de la secuencia genómica de C. diphtheriae están proporcionando fuentes de inspiración y nuevos conocimientos de la patogenicidad de las cepas toxigénicas, NTTB y no toxigénicas. La elevada asistencia de la conferencia internacional, que contó con participantes de varios continentes, puso de manifiesto la expansión que experimenta este campo de la microbiología. Es fundamental contar con una red de vigilancia internacional en Europa, destinada a controlar el resurgimiento de una enfermedad infecciosa potencialmente mortal, y evitable mediante vacunas, como es la difteria. La difteria ejemplifica perfectamente una situación en la que se espera que los servicios sanitarios den una respuesta puntual y coordinada a una amenaza pública, como puede ser un caso importado originado fuera de Europa pero capaz de diseminar la enfermedad en ese país.

Los autores agradecen la contribución de todos los participantes del Séptimo Encuentro Internacional del ELWGD, la Comisión Europea (Acuerdo Nº S12.324473 DG UE SANCO (2001 CVG4-012)), el Servicio de laboratorio de la salud pública, el Departamento de traumatología de la Universidad de Viena, el Ministerio federal de la seguridad social y generaciones de Viena, la Academia médica de Viena, la Oficina regional de OMS para Europa y el Fondo Wellcome.
 


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